某相关杂质结构鉴定的故事

某相关杂质

结构鉴定的故事

ACD/Labs

•前言

合成工作中偶然会出现一些和起始物料和目标结构有较大差异的杂质。基于反应的相关物质的知识对目标物做猜测，然后进行结构确证时并不能够推演出正确的结构，此时就需要谱学专家借助更高级的人工智能的结构生成工具，高效率的进行结构解析。以下案例即为一个ACD/Labs用户使用ACD Structure Elucidator进行结构解析的故事。

4-溴-N，N二甲基磺胺吡唑合成4-溴5-氯-N，N二甲基磺胺吡唑的过程种生成了分子量为274.38的一个杂质。合成反应条件如下：

图1. 反应方程式

为了准确判断其结构，核磁研究员采集了该化合物的常规NMR谱图，包括H C HSQC HMBC COSY NOE谱图。谱学专家根据2D NMR信号特征推测可能的结构为以下两结构中一个

图2.推测的可能结构

将NMR谱图导入到ACD NMR Workbook suite中对结构进行验证，发现推测的结构可能存在问题。

图3.在NMR Workbook Suite中验证推测结构时发现谱图与结构不符

主要问题在于结构中4，5号C原子的化学位移与理论预测的偏差比较大，偏差大于10ppm，软件在结构上用红色色块加以标识。其余片段问题不大，结构中存在来源于LDA的二异丙基胺片段。N，N二甲基磺胺片段也没有问题，这两个片段的化学位移检查软件均标识为绿色，碳的化学位移跟理论位移偏差小于3ppm。

因此有没有可能存在其它比这两个化学结构更合适的结构呢？为了解决这一问题，我们将所有谱图导入ACD Structure Elucidator Suite（下面均简称为ACD/SES）中。

图4. 将谱图导入到ACD/SES中，结合在NMR Workbook Suite中验证的结果，用户自定义MCD图中相关片段

该化合物的结构比较小，谱图信号处理难度不大，而且可以给定一些在前面已经确定的片段结构信息，因此可以在生成的分子连接图（MCD）中将二异丙基胺和N，N二甲基片段连接好，如上图中MCD所示。接下来由软件自动生成备选结构列表，在生成备选结构时，需要注意两个选项，需要勾选允许杂原子直接直接相连，允许同一类型的杂原子直接相连，这是因为结构中可能存在磺酸片段已经吡唑片段。具体参数选项如下图所示。

图5. 生成结构时需要勾选的杂原子选项

ACD/SES在大约5分钟时间一共考察了136万个结构，排除一些不合理结构，一共留下1601个备选结构。

图6. 软件计算结果

再通过碳谱的平均偏差（dN(13C)）排序后得到此结构列表。备选结构列表中均不存在N五元杂环结构，推测N五元杂环结构的碳谱偏差较大，软件已经自动过滤掉这些结构。

图7. 通过碳谱的平均偏差（dN(13C)）排序后的结构列表

仔细观察结构列表，发现前三个结构虽然碳谱的平均偏差相对于第四个结构来说小一些，但是磺胺片段均发生了变化，结合反应条件，磺胺发生变化的可能性不大，因此第四个结构相对来说比较合理。

接下来查看预测理论碳谱与实验碳谱的偏差发现，最大的化学位移偏差为4.4ppm。也是相对比较合理的。

图8.查看最优结构的理论碳谱与实验碳谱的偏差

最后通过与合成化学家的沟通，认为此结构从反应机理的可能性上也是合理的。

此案例化合物结构偏小，杂原子较多，2D NMR的信号较少，在人工解析这类化合物结构的时候存在一定的难度。ACD/SES处理这一类型的化合物就有一定的优势，可通过软件强大的计算能力，计算出大量的备选结构，再结合科学家的知识选择出正确的化合物结构。

ACD/Labs的NMR Workbook Suite 和Structure Elucidator Suite 分别是结构确证和结构解析的业界最强的软件。日常的杂质核磁确证研究可用NMR Workbook Suite进行完成，疑难的卡脖子的结构解析问题则需要Structure Elucidator Suite来解决。此两者是ACD/Labs 为CMC结构定性提供的强大工具。

感谢南京药石科技为本文提供素材与数据。

ACD/NMR Workbook Suite 概述

ACD/Structure Elucidator Suite 概述

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微信号｜ACDLabsCN