演讲主题
儿童队列中全基因组测序的诊断效能
来自纽约基因组中心的Jobanputra博士，给大家带来的讲题侧重于队列研究的成果展示。研究目标是理解WGS在临床中的应用，衡量WGS的效用，尤其是使用远程医疗的形式，开发一系列工具，为医生与患者之间搭建桥梁。
Jobanputra博士团队的研究已发表，纳入研究对象包括神经疾病，心脑血管和免疫类疾病等之前未获得过诊断的病人，研究也关注于美国的非白人少数族裔[1]。测序是在不同实验室完成的，主要的测序中心是纽约基因组中心。在神经疾病患者组， 30.8%是癫痫患者，还有癫痫和智力发育落后的患者，WGS诊断结果: 17.4%的变异为致病性或可能致病性的变异，跟检测的指症有关，可解释各种不同的表型。Trios检测的结果比单人或双人的结果要好。而从疾病分类来看，大部分疾病来自于各种不同的表型，有30%的表型是神经类疾病，其诊断结果是较低的[1]。
Jobanputra博士团队的另一个实验入组了642名疑似基因相关综合症的儿童，分为神经相关、心脑血管相关，免疫系统相关，提供两组实验，WGS 对比 靶向基因Panel (Targeted gene panels, TGP)的检测力[2]。从诊断结果看，TGP诊断 8.1%的患儿，而WGS的诊断力为16.5%，其中15.4%的病人仅能通过WGS发现，进一步分析不同变异的分类以及结果，大部分情况是外显子删除或未被发现的内含子变异，也包括新发SNV或CNV。对比检测的效果， WGS在外显子水平的变异是表现出色的。Jobanputra博士举了几个典型案例，比如，一个六岁男童，有心源性猝死家族史，母亲和姑姑也是心律失常，心律失常的靶向panel检测结果为阴性，WGS发现了KCNH2基因缺失突变，为母源性遗传，回查发现，KCNH2基因被收录在心律失常的Panel中但并未收录患儿的这个变异，由此发生panel的漏检。这个家庭结束了诊断之旅，同时还提示了有症状的高危家庭成员级联检测，改变了临床的管理与结局。
Jobanputra博士团队还有一个有关CNV的对比研究[3]，一般CNV解决的诊断案例为20%，从表型来看，神经疾病的CNV诊断力远高于其他类别，有趣的是这些确诊案例中，有35%的病例是有既往的基因检测但没有诊断出结果，有48%是通过靶向panel检测的。WGS可以检测其他方法漏掉的CNV，和常染色体隐性遗传相关的SNV和CNV，接下来的案例演示中，患者临床表征有轻度或重度的智力落后，癫痫、低血压，家族史中有出生缺陷，有影像学的相关研究，也有既往基因检测，通过WGS发现是GABRB2基因产生了一个新发(de novo)嵌合性的缺失突变[4]。研究者发现既往选用的靶向Panel会包含突变位点，但存在覆盖率不足，或是覆盖范围足够，但不包含特异性突变的问题。尽管通常TGP测序深度是高于WGS，但这种嵌合性突变或特定突变，未通过质控或不符合实验室内部报告的标准，也大概率会引发TGP的漏检。从而再次应证了全基因组测序在对比队列中相对于靶向Panel显示出的不同变异类型的明显检出优势。
Jobanputra博士强调，全基因组测序应是临床中的一线基因检测手段，尤其在NICU和PICU的环境中，在寻求诊断过程中测序数据可以结合许多其他检测方法进行病因的综合评估，判定临床影响。然而，搭建优质的全基因组测序技术平台也要有扎实的基础设施的建设，临床测试在基础测试稳定的前提下可以逐步扩展，在大型卫生系统中大型人群规模测序将更加凸显临床意义。
Jacqueline A Odgis, et al. The NYCKidSeq project: study protocol for a randomized controlled trial incorporating genomics into the clinical care of diverse New York City children. Trials. 2021 Jan 14;22(1):56.
Noura S Abul-Husn, et al. Molecular diagnostic yield of genome sequencing versus targeted gene panel testing in racially and ethnically diverse pediatric patients. Genet Med. 2023 May 6;25(9):100880.
Katherine E Bonini, et al. Identification of copy number variants with genome sequencing: Clinical experiences from the NYCKidSeq program. Clin Genet. 2023 Aug;104(2):210-225.
Jacqueline A Odgis, et al. Detection of mosaic variants using genome sequencing in a large pediatric cohort. Am J Med Genet A. 2023 Mar;191(3):699-710.
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