神经纤维瘤病（neurofibromatdsis，NF）是源于神经嵴细胞分化异常而导致神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤等先天性发育不良的疾病。NF伴颅骨缺损非常罕见，其发病率不足1%。本文作者报告1例神经纤维瘤病合并颅骨缺损患者，行钛网成形颅骨修补术，详情如下：
患者，男，8岁，以“发现颅骨缺损8年”为代诉于2012年4月21日入院。8年前患者出生后至即被发现顶部及右侧顶枕部颅骨缺损，未予诊治。8年来，患者颅骨缺损面积逐渐增大，局部头皮下脑波动日益明显，家人因担心患者脑意外损伤遂至本院就诊。
入院体格检查：体温36.4℃，心率96次/min，呼吸24次/min。患者神志清，精神差，全身皮肤黏膜可见散发牛奶咖啡斑（图1），直径约1.0～2.5 cm。顶枕部有一约3.0 cm×5.0 cm的颅骨缺损，缺损处骨窗张力不高，可见脑博动；右侧顶枕部有一约3.0 cm×4.0 cm的颅骨缺损，缺损处骨窗张力不高，可见脑博动。
图1神经纤维瘤患者全身皮肤的表现A：患者右侧手掌牛奶咖啡斑，直径约为1.0 cm（箭头所示）；B：患者左侧大腿牛奶咖啡斑，直径约为2.5 cm；其中按压时，皮肤较软（箭头所示）
术前CT及MRI示：右顶枕骨局部凹陷，枕骨两处缺损，脊柱平扫未见明显异常。临床拟行手术治疗：患者术前采用计算机三维钛网塑形，并选用合适大小的钛网。于入院5d在气管全麻下行钛网成形颅骨修补术，术中见颅骨缺损大小约3.0 cm×5.0 cm及3.0 cm×4.0 cm大小，见脑组织搏动，硬脑膜张力不高，沿骨缺损处彻底清除与颅骨以及硬脑膜粘连的瘤样增生物送病理并且可见横窦及上矢状窦经过缺损骨窗下缘，术区止血，用人工硬脑膜补片修补缝合硬脑膜。取三维塑型滑槽钛网覆于颅骨缺损表面，钛钉固定，缝合头皮诸层。术后组织病理示神经纤维瘤。术后7d复查CT-3D重建示：枕骨局部向内凹陷，右侧顶枕部局部骨质缺损，并可见金属替代物影物。2年后复查行CT-3D重建示：枕骨及右侧顶枕钛网中央局部凹陷（图2）。
图2病理显微照片显示组织由纤细的梭形细胞构成，细胞排列不规则，无栅栏状结构A：×200；B：×400
图3先天性颅骨缺损患儿术前、术后颅骨CT三维成像A，B：患者术前CT三维成像示右顶枕部及枕部两处颅骨缺损（箭头）；C，D：术后7d复查CT三维颅骨成像示颅骨缺损处钛网覆盖满意（箭头）；E，F：患者2年后复查CT三维颅骨成像示枕骨及右侧顶枕钛网中央局部凹陷（箭头）
讨论：
NF是一种常见的神经皮肤综合征，其发生率为1∶3000。本病常累及中枢神经系统，伴有骨骼、肌肉、内脏及皮肤等多种组织病变。本例患者NF伴有颅骨缺损。1768年由Akinside首次报道了NF的皮肤病变，到1849年Smith对神经纤维瘤的临床症状做了全面的描述，随后1882年德国医师von Reckinghausen通过病理学研究对组织特点及其与神经系统、皮肤的关系作了详细的阐述并命名为神经纤维瘤病，也称为von Reckinghausen病。当发现患者皮肤有牛奶咖啡斑及皮下结节时，应考虑为NF病。
按美国医疗机构的NF的诊断标准，凡是符合以下7条的任何2条或2条以上者即可诊：①临床检查，至少5个以上直径大于5mm的皮肤牛奶咖啡色斑；②临床和组织学证实有2个以上的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；③腋窝或腹股沟区出现多个雀斑；④视神经胶质瘤或其他脑实质胶质瘤；⑤2个或2个以上虹膜错构瘤（Lisch结节）；⑥特征性的骨性病变，包括蝶骨发育不良，假关节或长骨骨皮质变薄；⑦直系一级亲属中有NF家族史。NF是中胚层和神经外胚层的病变，主要是由于神经系统结缔组织增生所引起的各种肿瘤。其典型病理改变是由棱形细胞组成的NF，肿瘤成分主要是增生的神经胶质和雪旺氏细胞。
最常见的肿瘤为听神经纤维瘤，且多为双侧，也可发生三叉神经纤维瘤、视神经胶质瘤、脑胶质瘤及多发性脑膜瘤等。本病已明确为常染色体显性遗传病，发病机理与常染色体显性基因突变有关，突变基因呈完全外显。1987年，美国国立卫生研究所（National Institutes of Health，NIH）把NF分为两类：NFI型和NFII型，其遗传缺陷在不同染色体上分别为第17对和22对染色体上。其中以NFⅠ型最常见，约占所有NF的90%，多为良性，但可以发生恶性病变，转变成神经纤维肉瘤。其中极少患者发生颅骨缺损。
除此之外，有研究发现NF的发生与激素的水平有关，体内激素水平影响NF的发生、发展。具体机制不清楚，可能NF组织中有生长激素受体的表达相关。小儿先天性颅骨缺损（congenital skull defect）是临床上一种罕见的先天性畸形，好发枕部及鼻根。NF颅骨表现为蝶骨大翼发育不全，人字缝缺损，尤其是左侧缺损更具有特征性。在1969年，Maroun等首次报道了先天性颅骨缺损合并神经纤维瘤。先天性颅骨缺损与NF发展的关联尚不清楚，其发生机制是一个争议问题。颅骨缺损是属于先天发育异常，还是因为肿瘤造成颅骨吸收，有待进一步研究，一般认为此病发生与胚胎时期神经管发育不良有关。
目前，计算机钛网三维塑形颅骨成型治疗颅骨缺损已广泛应用于临床，可以缩短手术时间，提高生活质量。但小儿颅骨缺损仍然是神经外科医师的一大难题，对其后修补成形治疗存在争议。有些学者认为小儿颅骨缺损应早期行修补成形治疗，早期修补成形治疗可以改善患儿神经功能及生活治疗，有利于儿童生理、心理的康复，提高患儿的安全感。另一些学者认为应该保守治疗，修补成形对儿童颅骨发育及脑组织造成影响目前尚未明确，其预知性还待进一步研究。
本报道中患儿8岁时修补成形治疗，术后检测病情发展，2年后复查发现钛网中央凹陷，原因不明。复查影像结果证实钛网凹陷并非肿瘤复发压迫致局部颅骨所致，考虑是患儿头颅长大后骨骼变形拉扯钛网，传统钛钉固定钛网周边术后钛网受力不均，造成钛网凹陷变形。为了避免以上情况，结合作者的临床病例实践经验是在小儿颅骨缺损早期修补时，在颅骨成形材料周边网孔外固定，可安善解决此临床问题。本报道为临床治疗小儿先天性颅骨缺损合并神经纤维瘤的治疗提供参考。
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