从工艺开发的角度，如何提高核酸药物的有效性和安全性？

丹纳赫生命科学

2021.12.10

丹纳赫生命科学

去年新冠疫情爆发后，mRNA疫苗迅速投入到大规模使用当中，使得核酸药物的开发受到了人们的广泛关注。

核酸药物包括小核酸药物及mRNA药物，小核酸药物是指具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段，能够直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、适配体（aptamer）等。mRNA药物主要是利用化学修饰后的信使RNA分子进入细胞质中，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成机体所需要的蛋白质。

核酸药物的发展可追溯到上个世纪70年代。1978年，科学家发现了ASO可与靶标mRNA结合形成DNA/RNA双链进而降解mRNA，使其丧失功能。1998年，第一款核酸药物获批上市，从此核酸药物的研发就开始进入了新纪元。

▲ 小核酸药物的发展历程

（来源：Biotechnol Adv）

截至目前，已有多个核酸药物相继被批准用于临床治疗。据不完全统计，目前全球已获批的核酸药物共有13款（不包含已退市的），其中8款ASO药物，4款siRNA药物，1款Aptamer药物，另外还有两款针对COVID-19的mRNA疫苗获得美国FDA的紧急使用授权(EUA)。其中约80%的产品是在2015年以后上市的，绝大多数适应症为遗传病。此外，miRNA等领域也有较多药物正处于临床阶段。

与传统的小分子化药和抗体药物相比，核酸药物制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，且具有独特的药理作用，因此，核酸药物的研发已然形成了一个新兴药物产业。特别是针对一些蛋白靶点难以成药的基因，核酸药物展现出了巨大的未来开发应用潜力。

但是作为新兴药物，在面对机遇的同时也面临着诸多挑战。由于其外源性的特点，核酸药物的稳定性和有效输送性成为了评判其能否成为高效核酸药物的主要标准。

在核酸药物的开发工艺中，如何避免快速被降解并精准作用于靶标发挥疗效是目前所有核酸药物研发和产业化普遍面临的瓶颈问题。对于核酸药物而言，可以通过化学修饰来增强其抵抗内源性内切酶和外切酶降解，以及借助递送系统的力量来提升药物疗效和安全性。

除此之外，随着新技术的发展，在研发过程中还可以借助合适的设备筛选出高特异性的适当长度的寡核苷酸链，以降低核酸药物的脱靶效应和毒性。

总而言之，在核酸药物的研发中，如何选择合适的化学修饰方法、递送载体以及工艺，是助力药物从理论设计走向大规模生产的重要环节。

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