前言
肥胖是由能量摄入和消耗之间的长期差异引起的，西方国家大约25%的成年人患有肥胖症，而其他国家肥胖患病率也在快速增加。随着肥胖患病率的增加，肥胖相关疾病也在显著增加。早在20世纪初就有研究表明肥胖与多种疾病有关，如心脏病、中风和糖尿病等。2022年Lancet子刊上发表的一篇文献表明：肥胖与心血管代谢、消化、呼吸、神经等21种疾病密切相关，在肥胖人群中，一个人患有不低于4种肥胖相关疾病的风险约为正常人群的12.39倍，且患病年龄大大提前。
医学之父Hippocrates说:“所有的疾病都始于肠道”。构成肠道菌群的微生物可以对食物的消化、吸收和代谢产生直接影响。此外，肠道菌群对肠道环境和其他组织具有保护、构造和代谢影响功能，从而通过调节代谢、食欲、胆汁酸代谢以及激素和免疫系统来影响体重。
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肠道菌群、肥胖及相关疾病研究时间轴
（注：红圈表示使用无菌动物的研究。蓝色圆圈表示使用传统小鼠的研究。黄圈表示使用人类样本的研究。FFAR：游离脂肪酸受体；GLP1：胰高血糖素样肽1；PYY：肽酪氨酸；SCFAs：短链脂肪酸；T2DM：2型糖尿病)
案例展示
肠道共生菌群产生过多的脂肪酸会加剧肥胖
●发表期刊：Cell Metabolism
●影响因子：31.373
●发表时间：2023年1月
摘要
尽管最近的研究强调了肠道微生物对肥胖及其合并症进展的影响，但尚未完全了解这些微生物如何促进相关疾病，特别是微生物代谢物的作用。这项研究报道了毛螺科梭单胞菌属细菌FI（Fusimonas intestini），在肥胖和高血糖的人类和小鼠中都有高度定植，产生长链脂肪酸如elaite，从而促进饮食诱导的肥胖。高脂肪摄入改变了微生物基因的表达，如脂肪酸代谢调节因子fadR。过表达fadr的大肠杆菌单定殖加剧了代谢表型，表明细菌脂质代谢变化与疾病进展有因果关系。从机制上讲，微生物代谢的脂肪酸损害肠上皮的完整性，促进代谢性内毒素血症。该研究通过过量生产微生物衍生的脂质，提供了肠道共生体与肥胖之间的机制联系。
研究方法
✦ 组织及血清生化分析
✦胰岛素耐量试验和葡萄糖耐量试验
✦细菌DNA提取及16S核糖体DNA的qPCR分析
✦质谱代谢组学分析
✦RNA提取及qPCR分析
✦微生物宏基因组测序
✦脂肪酸代谢相关基因表达分析
✦过表达FadR的大肠杆菌定植试验
✦fitc -葡聚糖通透性试验
✦类器官培养实验
研究结果
✦通过16S 数据分析发现：FI在肥胖症和糖尿病的人类和小鼠肠道中高度富集；
✦通过代谢组分别分析亲水性代谢物（氨基酸和糖）和脂质类代谢物发现：Fl和高脂饮食协同促进肥胖症和相关疾病，如炎症和胰岛素抵抗等；此外，FI和高脂饮食产生反式不饱和脂肪酸，如反油酸和棕榈酸的含量增加了2倍；
✦通过菌群移植分析发现：微生物衍生脂肪酸的过量产生可以加剧肥胖，将过表达脂肪酸合成调控因子FadR的大肠杆菌定植到小鼠肠道中，加重了小鼠的肥胖症；
✦FI会损害肠道完整性，加剧代谢性内毒素血症；
✦反式脂肪酸损害肠道完整性，加剧肥胖；
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随机森林分析
（注：区分HFD + FI组与其他组排名前10的粪便脂质代谢物。柱长表示变量的重要性，颜色表示HFD + FI组代谢物浓度与其他组相比的log2 FC值。）
总之，FI在肥胖症和糖尿病肠道中高度富集，FI和高脂饮食产生长链脂肪酸（反式不饱和脂肪酸，如elaite），通过损害肠道完整性加重饮食从而引起肥胖。由此推测致病性代谢物形成的微生物功能可能是一个潜在的治疗肥胖症靶点。
2023年3月20日Nature Medicine发表的一篇研究，共纳入1277人的队列数据进行肥胖相关研究，利用基因组+代谢组学+蛋白质组学+微生物组+临床实验室数据，进行肠道微生物组组成的多组学关联分析，采用机器学习来预测BMI（body mass index），证明了肥胖扰乱了人类生理。文中表示基于机器学习的多组BMI预测比实际BMI更适合于识别异质性代谢健康和肠道微生物组结构。
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基于多组学的BMI可能比任何单一分析都能更好地捕捉到BMI的差异
（注：a.77种代谢物+51种蛋白质+4种临床实验室检测数据构建的CombiBMI模型；b-d.分别为代谢物、蛋白质和临床实验室检测对BMI的单变量解释方差）
多组学分析可以揭示健康和肥胖状态的人群异质性。多组学主要包括代谢组学、蛋白组学、微生物组学、转录组学、基因组学。代谢组学是最接近表型的组学，可以通过代谢组学数据了解到机体已经发生了什么，蛋白组学数据可以了解到正在发生什么，基因组学和转录组学可以了解到发生这一切可能的原因是什么，微生物组学则是全面了解肠道菌群丰度和功能的最佳手段。
参考文献
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