生物通报道：端粒是染色体末端的保护结构，自从研究人员将“端粒的缩短”与“衰老和疾病”联系在一起以来，科学家们一直都致力于理解控制端粒长度的因素。现在，美国Salk研究所的科学家们已经发现，干细胞中端粒延伸和修剪之间的平衡，可导致端粒不太短，也不太长，但长度刚刚好。
这一研究结果发表在2016年12月5日的《Nature Structural & Molecular Biology》杂志，加深了我们对干细胞生物学的理解，并可能有助于推进干细胞治疗，尤其是与衰老和再生医学相关的疗法。
本文资深作者、Salk研究所分子和细胞生物学实验室的Jan Karlseder教授说：“这项工作表明，端粒的最佳长度是一个被仔细调节的范围，介于两个极端之间。众所周知，非常短的端粒会对细胞造成伤害。但完全出乎意料的是，我们发现，当端粒很长的时候，也会有破坏性。”
端粒是在每个染色体末端的DNA重复延伸，其长度可以通过一种叫做端粒酶的酶而得以增加。我们的细胞机器，可导致细胞在每次复制它们的DNA和分裂时，端粒一点点的被截短。端粒随着时间的推移而变短，染色体本身也容易受到损伤。最终细胞死亡。唯一的例外是干细胞，其利用端粒酶来重建它们的端粒，使它们保持分裂并分化为几乎任何类型细胞的能力，称为多能性。这些特性使得干细胞成为再生疗法的有前途的工具，来对抗与年龄有关的细胞损伤和疾病。
本文第一作者、Salk研究助理Teresa Rivera说：“在我们的实验中，限制端粒长度会损害干细胞的多能性，甚至导致干细胞死亡。因此，我们想知道，增加端粒长度是否能够增加多能性。令人惊讶的是，我们发现，过度拉长的端粒更加脆弱，并积累DNA损伤。”
Karlseder、Rivera和同事们首先在实验室培养的人类胚胎干细胞株（ESCs）中研究端粒的维护。使用分子技术，他们改变了端粒酶活性。不足为奇的是，具有太少端粒酶的细胞有很短的端粒，并最终细胞死亡。相反地，有增强端粒酶水平的细胞有很长的端粒。但是，这些细胞不是茁壮成长，而是它们的端粒产生了不稳定性。
Karlseder说：“我们惊讶地发现，迫使细胞产生很长的端粒，可引发端粒的脆弱性，从而导致引发癌症。这些实验向普遍接受的概念提出了疑问：人为地增加端粒可以延长生命或改善有机体的健康吗？”
该团队发现，很长的端粒可激活由一对蛋白质（称为XRCC3和Nbs1）控制的修剪机制。实验室的实验表明，这些蛋白在胚胎干细胞中的表达降低，可防止端粒修整，从而确认XRCC3和Nbs1确实负责这项任务。
接下来，该研究小组观察了诱导多能干细胞（iPSCs），它们是重编程回到干细胞状态的分化细胞（如皮肤细胞）。iPSCs——因为可通过遗传学手段与捐赠者匹配，并且容易获得，因此成为干细胞疗法常见和重要的工具。研究人员发现，iPSCs含有端粒修剪的标记，从而使它们的存在成为“一个细胞被成功地重编程”的一个有用衡量。
Rivera说：“干细胞重编程是一个重大的科学突破，但方法仍在完善中。了解端粒长度是如何被调节的，是实现干细胞治疗和再生医学前景的重要一步。”
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