逆转MDR方法

1、 MDR化学逆转剂

具有抑制药物转运泵功能，MDR逆转剂的应用无疑是解决MDR的一种常见方法。

（1）P-gp抑制剂

P-gp抑制剂作为逆转的一种方法，已经广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，可将其分为三代。研究者们运用结构-活性关系和组合化学的方法，针对特异性机制，开发出了在低于抑制P-gp的浓度下，具有逆转活性的逆转剂。

（2）环孢霉素A及其类似物

无免疫抑制作用的环孢霉素A衍生物西罗莫司（SDZPSC833）在体内外能够逆转MDR1基因的表达，阻止MDR克隆的形成，国外已将该药用于难治性白血病和实体瘤的临床研究。赵春亭在国内首先用环孢霉素A临床逆转一例难治性急性髓细胞白血病患者的多药耐药，使患者获完全缓解，MDR细胞消失，说明MDR逆转成功。初步研究发现环孢霉素A可提高该患者白血病细胞内柔红霉素的浓度，继而将CsA与人白血病MDR细胞系K_（562）/AO2共同培养，细胞内药物浓度的动态观察提示，K_（562）/AO2细胞与CsA共同培养后，可使DNR进入增多、排出减少，DNR的细胞内浓度提高，K_（562）/AO2细胞对DNR的敏感性提高了3.2倍。环孢霉素类药物逆转耐药的机理不完全清楚，比较公认的是P170-MDR学说：多数学者认为环孢霉素类药物是一种高度亲脂类药物，它与抗癌药竞争P170的结合位点，从而抑制其跨膜泵作用，使抗癌药的外排降低，提高细胞内抗癌药浓度而逆转耐药。

（3）蛋白激酶抑制剂

蛋白激酶（PKC）可以改变药物在MDR细胞中的蓄积，在一些MDR的肿瘤细胞PKC的活性增加，推测抑制PKC的活性可以对抗MDR的发生。

2、 基因治疗逆转MDR

近年来，国内外开始将反义技术应用于肿瘤耐药性逆转的研究。根据碱基互补原理，设计出能特异地同相应靶基因结合的RNA或DNA，影响靶基因的转录和翻译，以达到特异抑制靶基因表达的基因调控技术，包括反义RNA（antisense RNA）技术，反义DNA（antisense DNA）技术，又称核酶（ribozyme）技术。

报道比较多的技术有MDR1基因的反义寡聚脱氧核糖核酸（AOD）,MDR1基因的反义RNA，切割MDR1 mRNA的核酶外源性基因植入等技术。近几年，siRNA介导的基因干扰技术又为多药耐药基因治疗研究提供了一个全新的技术平台。siRNA可以通过特异性抑制MDR1编码的Mrna,使得P-gp的表达水平下调，从而达到耐药逆转的效果。朴瑛等构建ZNRD1基因的小干扰RNA载体并将其转导入HL-60/VCR细胞，研究发现小干扰RNA真核表达载体能在一定程度上逆转白血病细胞的耐药性。彭智等对具有典型多药耐药特征的慢性髓样白血病急变细胞系细胞进行研究并设计了3条siRNA,研究结果表明3条siRNA都有不同程度的逆转多药耐药的作用。上述结果肯定了特异性siRNA能够有效抑制MDR-1编码的糖蛋白的表达，提示siRNA有望成为逆转耐药的有效手段。根据肿瘤细胞多药耐药的机制，还可针对其他许多耐药途径设计siRNA,但仍在研究和论证之中。

肿瘤坏死因子-α具多种生物学效应，能直接抑制或杀灭多种肿瘤细胞，并能通过抑制mdr-1基因的机制逆转MDR,但其具有的严重广泛的毒性作用大大限制了它的临床应用。郭伟剑采用基因治疗的方法，将外源性Tnf-a基因导入肿瘤细胞，使肿瘤局部高浓度持续表达外源性Tnf-a基因，局部发挥其生物学效应，则可解决这一问题，其采用逆转录病毒介导Tnf-a基因转染耐药细胞，观察外源性Tnf-a基因的导入对耐药细胞的抑制及耐药性逆转作用。基因治疗目前尚处于实验室研究阶段，在进入临床试验前尚需解决许多问题。