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细胞迁移的路标信号

2022.7.18
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zhaoqisun

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信号分子可能并不一定要形成浓度梯度才能为细胞指路,或者只要它做出连续的分布让细胞“顺瓜摸藤”即可,甚至是沿途的不迁移细胞,在自身胞膜表面表达一些蛋白质,做出“邀请”或是“排挤”的姿态。迁移中的细胞被观察到会不断伸出伪足“摸索”其周围的环境,找出与其膜上受体配对的信号分子后,经过一番“吸引—排斥”的拉锯拔河,得出净迁移方向后再继续前进。

细胞对路径的识别可能涉及多种分子和机制。不同的细胞可能使用不同的分子组合作迁移指引。 德国图宾根马克思·普朗克研究所为了了解细胞究竟是凭哪些信号分子识别路径,而在斑马鱼中制作出所谓的“奥德修斯变种”,探明了一对配体和受体组合:SDF-1和Cxcr4b,它们是性腺细胞从发生位置迁移到日后性腺的路标和“盲公棒”。正常的生殖细胞会在斑马鱼胚胎发育时期与其他细胞集中在身体中线,然后从那里开始向将来的生殖腺迁移。而研究人员则为斑马鱼胚胎引入突变,使之成为奥德修斯变种。他们发现,性腺细胞因为细胞膜上的化学趋向受体Cxcr4b发生了变异,不能识别拥有“路标”作用的信号分子,而迷失了方向。它们游离于身体各处。而Cxcr4b也是白细胞游向细菌过程中的重要分子。而在人体和老鼠体内发现,Cxcr4b分子在HIV感染T细胞,B细胞和神经细胞的移动中都起着重要作用。

而免疫学研究则表明,“路标”是SDF-1(stromal cell derived factor 1,中译:基质细胞衍生因子-1),该因子对多种细胞均具有趋向作用。也就是说,SDF-1是Cxcr4b的配体。研究人员为了证实这一点,除了观察正常胚胎之外,还制作了两种变种:第一变种在性腺细胞的必经之路上SDF-1浓度被降低,性腺细胞又成了“奥德修斯”。而第二种变种则是将SDF-1分子散播在斑马鱼身体的其他部位,观察性腺细胞迁移出错。

而研究人员还发现SDF-1对斑马鱼体侧线的细胞迁移有关。鱼类通过一些细小的感受器—神经丘(neuromast)[16]感受水流变化,这些神经丘排列成线列于鱼体侧皮下,从100多个表皮细胞(被称为体侧线原基细胞,英文:Primodium)分化而成,从耳后基板(Placode)排列直至尾部。它们与体侧线神经相连,通过这些神经传导冲动到中枢再作信号整合。而神经纤维(即神经细胞的轴突)是由神经胶质细胞包绕。因此体侧线原基细胞,体侧线神经纤维和神经胶质细胞是很适合作为研究多种类型细胞共同迁移的模型的。研究人员应用了一种名叫彩色快进分析法(Multicolor-Zeitraffer-Analyse)对斑马鱼的体侧线进行研究。研究发现,三者的迁移是同时进行的。神经胶质细胞跟着神经纤维前进,但神经纤维即使没有胶质细胞的陪伴,也能找出正确的路径。而神经纤维则是跟着体侧线原基细胞前进。

体侧线原基细胞也是透过Cxcr4b分子的帮助去识别路径分子SDF-1。原基细胞的Cxcr4b如果发生变异,细胞不能前移。神经纤维即使正常,也只能因为“领路人”而停步。但是神经纤维即使有变异的Cxcr4b,却也能跟着原基细胞前进。总结说来,原基细胞“拉着”神经纤维行进。马克思·普朗克研究所这项工作也是对很早就已被提出的“神经纤维(轴突)跟着它所支配的感受器迁移”假设的首次证实。这种“拖拉”机制不但在胚胎发育阶段,也在动物的长成阶段,保证了神经纤维与感受器的正确连接。

至于神经胶质细胞,研究人员通过制作一系列的变异,筛选出其中那些神经胶质细胞不能跟随神经轴突一起移动的变种并加以研究,并且对ErbB受体施以阻断剂,发现神经胶质细胞的迁移涉及到神经调节蛋白—Erb信号传导通路。神经胶质细胞膜上具有神经调节蛋白受体ErbB2和ErbB3,它们都是属于受体酪氨酸激酶家族。该家族的成员接受表皮生长因子(Epithel growth factor)或其他肽类的信号,然后两两结合,相互激活再发挥作用。ErbB3能结合配体,与另外的ErbB3或其他家族成员结成同二聚体(Homodimer)或异二聚体(Heterodimer)。ErbB2不会与配体结合,正常情况下只会与其他家族成员组成二聚体(但若果ErbB2过度表达,则会形成同二聚体,与癌症产生相关)。

受体酪氨酸激酶信号传导过程如下,当单体膜外段与信号分子结合后会两两配对,称二聚化,双方催化中心的附近激活唇(activation lip)一或多个酪氨酸残基被磷酸化激活,接着双方会发生构象改变,结果是对ATP亲和力的增高,或是对某种蛋白质结合能力增强,并磷酸化激活受体胞质内其他酪氨酸位点。这些被磷酸化的酪胺酸通常会与适配器蛋白作用。一如其名中的“适配器”,适配器蛋白本身并不具有催化活性,只是为两种酶提供一个沟通的接口,正如日常转插座所起的作用一样。通过适配器蛋白Ras激活蛋白(其实就是Ras的鸟嘌呤交换因子)被激活,它会将Ras-ADP的ADP换为ATP,Ras被激活,信号进一步被传递。在斑马鱼的神经胶质细胞,这条被激活的信号通路会让细胞跟随轴突前进。这种轴突—神经调节蛋白—神经胶质细胞机制保证了胶质细胞与神经纤维的紧密结合。而神经调节蛋白代谢在很多癌症的演进过程中起到重要的作用,异常的ErbB受体信号与肿瘤的发生、发展有着密切的关系。因此,ErbB受体阻断剂有可能成为一种癌症治疗手段。


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