Orphazyme是丹麦的一家生物制药公司，专注于开发创新药物用于罕见的蛋白质错误折叠疾病的治疗，其平台是基于热休克蛋白（HSPs）的早期科学发现。近日，该公司公布了arimoclomol治疗尼曼-匹克病C型（NPC）开放标签II/III期临床研究的12个月中期数据。长期数据显示，在过去两年中，arimoclomol治疗对疾病进展持续产生积极影响。此外，来自事后基因亚组分析中分离出的数据，为arimoclomol的疗效提供了更多的证据。
总的来说，这些新数据加强了arimoclomol在美国和欧洲的监管申请。Orphazyme公司已计划在2020年上半年向美国食品药品管理局（FDA）提交一份arimoclomol治疗NPC的新药申请（NDA），该药预计2021年上半年获得批准。此外，该公司还计划在2020年下半年向欧洲药品管理局（EMA）提交一份营销授权申请（MAA）。
Orphazyme首席医疗官Thomas Blaettler表示：“我们对开放标签扩展研究的12个月结果感到非常鼓舞。在治疗两年过程中，arimoclomol对疾病的进展有持续的作用。此外，在安慰剂对照试验中，最初随机接受安慰剂治疗的患者在转向arimoclomol治疗后，病情进展减少了90%。NPC是一种毁灭性的疾病，arimoclomol是一种很有希望的化合物，有潜力改变患者的生活。我们期待着尽快提交上市申请，并将这种创新疗法推向市场，以解决NPC这种毁灭性疾病中尚未得到满足的重大需求。”
arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物，该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可放大热休克蛋白（HSP）的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。HSP可以挽救缺陷性的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体、改善溶酶体（lysosomes）功能。
arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿过血脑屏障，进入大脑。该药通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体，将这些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质可能是导致多种疾病和症状的原因。
目前，arimoclomol正被开发作为一种潜在疗法，用于4种罕见病的治疗，包括：2种溶酶体贮积症（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈谢病[GD]）和2种神经肌肉疾病（散发性包涵体肌炎[sIBM]，肌萎缩性侧索硬化症[ALS]）。该药已在7项I期和II期临床试验中进行了研究。
尼曼-匹克病C型（NPC）是一种遗传性、渐进性、使人衰弱的、常常致命的神经内脏疾病。该病属于一个被称为溶酶体贮积病的家族，是由导致NPC蛋白缺陷的突变引起。因此，通常由溶酶体清除的脂质在组织和器官（包括大脑）中积聚，并驱动疾病病理学。在美国和欧洲，NPC患病人数估计为1000-2000。目前，在美国还没有批准的NPC治疗药物，在欧洲只有一种药物获得批准。arimoclomol在美国和欧盟已被授予治疗NPC的孤儿药资格，在美国还被授予了罕见儿科病药物资格、快速通道资格（美国）、突破性药物资格。
arimoclomol已被证明对NPC的疾病进展有临床意义的作用，这进一步得到了生物标记物效应的支持，该效应表明对疾病的生物学基础有影响，并且具有良好的安全性和耐受性。
NPC患者Adam（图片来源：nnpdf.org）
arimoclomol治疗NPC II/III期结果确认：英国药品和保健品管理局(MHRA)对代表Orphazyme进行试验的临床研究机构进行了例行检查。按照与MHRA达成一致的程序，对试验数据进行了重新分析，先前报告的总体疗效和安全性得到了确认。在常规临床护理的基础上加用arimoclomol治疗，在主要终点（采用5阈临床严重程度量表[5-阈NPCCSS]测定）方面治疗差异为-1.34（与之前报道的相同），p值为0.0537。
新的基因亚组分析进一步支持II/III期试验结果的稳健性：在NPC中，纯合功能性无义突变预示着疾病的早期发病和快速进展。FDA建议分析纯合突变对研究结果的影响。在该试验的安慰剂对照阶段，所有功能性无义突变纯合的患者（n=3）均在4岁以下，并随机分配进入arimoclomol治疗组（占该亚组4例arimoclomol治疗患者中的3例）。如果考虑到这种治疗分配的不平衡，与安慰剂相比，arimoclomol对疾病进展的影响具有统计学意义（p=0.024）。
持续有效并持续减少疾病进展：II/III期随机安慰剂对照试验（CT-ORZY-NPC-002）的12个月开放标签扩展结果证实了arimoclomol在治疗2年内的持续临床益处，并进一步证明其疗效和安全性。完成该试验12个月双盲期部分的41例患者，继续进入开放标签扩展期，所有患者均接受arimoclomol治疗。由安慰剂转向arimoclomol治疗的患者，经历了安慰剂对照期分配至arimoclomol治疗的患者中相似程度的疾病进展减少（采用5域NPCCSS测定，开放标签扩展期为0.23进展 vs 安慰剂对照期为2.0进展）。
与安慰剂对照部分相比，接受arimoclomol治疗2年的患者在开放标签扩展期表现出更大的进展。这主要是由于4岁以下的患者持续的侵袭性疾病进程。在预先定义的≥4岁患者亚组和接受miglustat（美格鲁特）作为常规临床护理一部分的患者中，与延迟开始治疗相比，早期开始使用arimoclomol治疗的益处更大，这表明arimoclomol治疗改变了疾病的病程。在治疗24个月期间，arimoclomol安全且耐受性良好。
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